SALBUTAMOL

SALBUTAMOL

2-tert-butylamino-1-4(hydroxy-3-hydroxymethylphenyl) ethanol

Sintesis salbutamol pertama telah dilaporkan pada tahun 1966. Salbutamol (Albuterol = 2-tert-butylamino-1-4(hydroxy-3-hydroxymethylphenyl) ethanol. Pada dasarnya berbeda dengan semua senyawa simpatomitetik yang lain yang gugus hidroksilnya pada C3 dari cincin aromatic digantikan oleh gugus hidroksimetil.
Salbutamol adalah β2-adrenergik simpatomimetik amin dengan aksi farmakologi yang mirip dengan terbutalin. Salbutamol tidak memiliki efek β1-adrenoreseptor pada jantung. Senyawa ini menunjukkan efek bronkolitik, mencegah atau mengurangi bronkospasme, menurunkan resistensi saluran napas dan meningkatkan kapasitas vital paru paru. Salbutamol digunakan secara luas pada kasus asma bronchial dan gangguan lain saluran pernapasan yang diakibatkan olek keadaan spasme dari bronki. Sinonim dari salbutamol adalah albuterol, aloprol, ventolin, volma, salbuvent dll.

LANGKAH-LANGKAH SINTESIS
1. Sintesis dari subtituen Asetofenon
Salbutamol dapat dibuat dari 4-hydroxyacetophenone (I), klormetilasi dari senyawa ini menghasilkan 4-hydroxy-3-hydroxymethylacetophenone (II). Asilasi dari (II) dengan anhidrida asetat/asam asetat/natrium asetat membentuk derivat diasetil (III) yang kemudian dibrominasi membentuk bromoacetophenone (IV). Selanjutnya, bromoecetophenon direaksikan dengan N-benzyl-N-tert-butylamin menghasilkan derivat asetophenon (V). Gugus asetilnya kemudian dihidrolisis dengan HCl menghasilkan produk (VI), mengalami reduksi dengan sodium borohydride untuk mengubah gugus keto menjadi gugus hidroksil, menghasilkan produk (VII). Kemudian dihidrogenasi menggunakan katalisator palladium untuk melepaskan benzyl-protecting group membentuk salbutamol (VIII).




2. Sintesis dari metil ester salisilat
Cara ini sedikit berbeda dari cara pertama, dan dimulai dari pembentukan 4-hidroksi-3-asetoksibromoasetofenon (III) dengan cara asilasi dari metil ester salisilat (I) menggunkan bromoasetilklorida (II). Senyawa ini lalu bereaksi dengan N-benzil-tert-butylamin dan membentuk senyawa produk (IV), lalu dihidrolisis sempurna dengan litium aluminium hidrida menjadi salbutamol tersubtitusi N-Benzil (V). Gugus benzyl kemudian digantikan dengan hidrogen menggunakan katalisator palladium menghasilkan salbutamol (VI).



3. Reaksi Friedel-Crafts
Reaksi Friedel and Crafts menggunakan formaldehid dalam HCl mengawali pembentukan 3’-chloromethyl 4’-hydroxyacetophenon dalam jumlah 85%. Asetilasi pada fenol dan gugus chloromethyl akan terbentuk dengan menggunakan pelarut campuran asetat anhidrida, natrium asetat dan asam asetat. Tahap selanjutnya adalah reaksi bromine dalam chloroform membentuk α-bromoketon melalui tautomerisasi enol. Reduksi yang selektif dari keton oleh natrium borohidrida dan diikuti dengan siklisasi mengawali pembentukan epoksida. Pada akhirnya, pembukaan nukleofilik dari cincin epoksida melalui ikatan amin primer akan membentuk fungsi amino alcohol dan deproteksi dari gugus hidroksi akan menyempurnakan senyawa target.



4. Sintesis dari Norephinephrin
Salbutamol dikembangkan dengan cara modifikasi norephinephrin, suatu neurotransmitter alami. Modifikasi ini diawali dengan subtitusi ion hydrogen pada gugus amin dengan isopropyl membentuk senyawa isoproterenol (isoprenalin), yang meningkatkan efek stimulasi β-adrenoreseptor. Mekanisme selanjutnya adalah subtitusi gugus isopropyl dengan gugus t-butyl.


5. Sintesis dari Adrenalin
Dengan penambahan gugus metil pada ujung molekulnya, maka diperoleh senyawa isoproterenol dan tahap selanjutnya adalah subtitusi gugus isopropyl dengan t-butil membentuk salbutamol.


Daftar Pustaka

1. R.S. Vardanyan and V.J. Hruby,. 2006. Synthetic of Essential Drugs”, Elseiver
2. Lednicer, Daniel.,1980.”Organic Chemistry of Drug Synthesis Volume 2” John Wiley & Son
3. S. Ya. Skachilova, E. F. Zueva,I. D. Muravskaya, L. V. Goncharenko,and L. D. Smirnov. Methods for Preparation of Salbutamol (Reveiew).